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Scoperta "sequenza aliena" di Dna nei pazienti con leucemia

Uno studio dell'Università Studi di Milano e Ospedale Niguarda individua materiale genetico non umano, probabilmente virale o batterico, in metà dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta. E apre la strada a nuove possibili terapie

di GIULIA ALICE FORNARO

LA LEUCEMIA mieloide acuta potrebbe avere un'origine virale o batterica. È la conclusione di uno studio tutto italiano pubblicato su Scientific Reports e completamente autofinanziato con il sostegno delle associazioni di volontariato(*). I ricercatori dell'Università degli Studi di Milano e gli ematologi dell'ospedale Niguarda hanno scoperto che in oltre un paziente su due c'è una correlazione tra la malattia e una porzione di Dna presente nelle cellule leucemiche che non è di tipo umano.

Lo studio. Già in precedenza lo stesso gruppo di ricerca aveva notato che nelle cellule tumorali veniva sovraespressa una determinata proteina, denominata WNT10B. “Siamo andati a ritroso e ci siamo chiesti chi impartisse questo ordine in grado di attivare un loop auto-proliferativo senza interruzione raccontano" Alessandro Beghini e Roberto Cairoli. Analizzando quindi 125 pazienti trattati al Niguarda hanno così individuato, nel 56% delle leucemie mieloidi acute, una sequenza di Dna che sicuramente non è di origine umana.

Tecniche antiche e moderne. Per individuare la giusta variante dell'oncogene WNT10B i ricercatori hanno usato tecniche di biologia molecolare molto avanzate e usate in pochi centri nel mondo. Ma è grazie a tecnologie meno avanzate che hanno individuato "l'intruso". "Ha giocato un ruolo fondamentale l'uso di sequenziatori automatici diciamo un po' vintage — svelano Cairoli e Beghini — e non completamente al passo con le più moderne tecnologie. E questa è stata la nostra fortuna perché i macchinari di ultima generazione avrebbero scartato le sequenze non umane in automatico senza analizzarle”.

Solo un primo passo. Si tratta di una scoperta che apre nuove strade di ricerca che saranno volte a risalire alla specie a cui appartiene questa sequenza di Dna e ai meccanismi che hanno portato all'incorporazione. Ma le ricadute possono rivelarsi decisive sul piano terapeutico perché di fatto si è scoperto un nuovo target per le terapie a bersaglio molecolare. Una buona notizia per i pazienti affetti da una malattia che ha un'incidenza di 2000 nuovi casi l'anno.

La Repubblica; 17 novembre 2016

(*)Intronless WNT10B-short variant underlies new recurrent allele-specific rearrangement in acute myeloid leukaemia

Francesca Lazzaroni1, Luca Del Giacco2, Daniele Biasci3, Mauro Turrini4, Laura Prosperi2,

Roberto Brusamolino5, Roberto Cairoli6 & Alessandro Beghini1

1Department of Health Sciences, University of Milan, Milan, Italy. 2Department of Biosciences, University of Milan,

Milan, Italy. 3Cambridge Institute for Medical Research, University of Cambridge, Cambridge, UK. 4Department

of Internal Medicine, Valduce Hospital, Como, Italy. 5Department of Pathology, Niguarda Hospital, Milan, Italy.

6Department of Oncology, Hematology Unit, Niguarda Hospital, Milan, Italy. Correspondence and requests for

materials should be addressed to A.B. (email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.)

Acknowledgements

…. A.B. was supported by the Association Como Hematology and Oncology (CHO), and by the Associazione Malattie del

Sangue Onlus (AMS). F.L. was supported by a postdoctoral fellowship from C.M. Lerici Foundation.


 

Leucemia linfatica cronica, a Rimini la nuova onda della target therapy

 «Negli ultimi due anni le nuove terapie hanno radicalmente trasformato le prospettive dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (Llc), un tempo considerata malattia cronica incurabile». Lo ha affermato Antonio Cuneo, ordinario di Malattie del sangue e direttore del Dipartimento medico specialistico dell'Azienda ospedaliero universitaria S. Anna di Ferrara nel corso di un simposio dedicato al tema organizzato da AbbVie in occasione del XIV Congresso nazionale della Società italiana di ematologia sperimentale (Sies), svoltosi di recente a Rimini. «I nuovi casi di leucemia linfatica cronica che si verificano in Italia ogni anno sono circa 3mila» ricorda Massimo Massaia, presidente Sies e associato di Ematologia dell'Università di Torino e nuovo direttore della struttura complessa di Ematologia dell'azienda ospedaliera S. Croce e Carle di Cuneo. «Si tratta di pazienti con un'età media di 70 anni e una malattia da trattare solo nel momento in cui progredisce». «Notevoli miglioramenti si erano già ottenuti passando dalla tradizionale chemioterapia alla chemioimmunoterapia, cioè all'abbinamento con anticorpi monoclonali (quali rituximab, ofatumumb e obinutizumab) mirati alla proteina Cd20 espressa sui linfociti leucemici» riprende Cuneo «ma oggi disponiamo di una nuova classe di farmaci biologici per via orale - ibrutinib, idelalisib e venetoclax - che hanno come bersaglio specifici meccanismi che tengono in vita le cellule leucemiche e hanno migliorato molto la sopravvivenza dei pazienti affetti da Llc». «L'ultima delle tre molecole citate, venetoclax, è stata approvata in Usa e ha ottenuto da poco il via libera del Comitato tecnico dell'Agenzia europea del farmaco» sottolinea Massaia. L'azienda si aspetta il via libera finale entro un paio di mesi.

Il meccanismo d'azione. «Il venetoclax» spiega Giovanni Del Poeta, associato di malattie del sangue dell'Università di Tor Vergata Roma «è una sequenza proteica peptidomimetica che blocca la proteina Bcl-2, potente regolatrice del ciclo cellulare che, quando è iperespressa nelle cellule tumorali, ostacola la morte programmata delle cellule e conferisce inoltre chemioresistenza. In particolare il farmaco va a occupare una "tasca" della Bcl-2, spiazzando così le molecole proapoptotiche che erano bloccate al suo interno e che tornano in tal modo ad agire (modificando la permeabilità della membrana mitocondriale e attivando altre molecole effettrici apoptotiche), scatenando la morte delle cellule leucemiche senza intaccare quelle sane».

Il ruolo dei test genetici. «Oggi, grazie a test genetici, siamo in grado di identificare i pazienti che hanno un'elevata probabilità di rispondere al trattamento chemioimmunoterapico e di rimanere, al termine del ciclo di terapia, con una malattia silente per anni» spiega Cuneo. Nel 90% dei casi, dunque, l'approccio più utile in prima battuta è la chemioimmunoterapia. Peraltro, aggiunge, il 10% dei pazienti è portatore di lesioni genetiche che predicono l'assenza di risposta alla chemioimmunoterapia (quale la mutazione del gene p53 sul cromosoma 17, la cui funzione è quella di far morire la cellula quando subisce dei danni, e che se è disfunzionante impedisce alla chemioterapia di agire); tali soggetti hanno una prognosi particolarmente sfavorevole (aspettativa mediana di vita inferiore a 2-3 anni). «Proprio per questa classe di pazienti, e per chi subisce ricadute dopo la chemioimmunoterapia, oggi disponiamo di questa nuova target therapy in grado di produrre risposte positive straordinarie in oltre ¾ dei pazienti, privi in precedenza di una prospettiva di cura efficace» chiarisce Cuneo. «La perdita della funzione p53 può avvenire o per delezione dell'intero cromosoma o per mutazione di un singolo nucleotide. Questo è un problema pratico: per evidenziare se si tratta di una delezione o di una mutazione bisogna usare due test diversi, cosa spesso non effettuata, impedendo di identificare i pazienti da indirizzare alle nuove terapie biologiche e che vengono lasciati così erroneamente in chemioimmunoterapia» evidenzia Paolo Ghia, direttore medico Programma di ricerca strategica sulla Llc dell'Irccs San Raffaele di Milano.

L'obiettivo dell'eradicazione. «Questi nuovi farmaci» riprende Ghia «sono il primo caso nella storia di approvazione dopo gli eccezionali risultati di trial di fase II in pazienti senza alternative, anche se si eseguirà la fase III per la conferma della validità dei dati. Un progresso importante al quale ha contribuito in modo rilevante la ricerca italiana». L'obiettivo resta la guarigione, ovvero l'eradicazione dell'ultima cellula tumorale. «Prima ci si accontentava di una risposta completa sotto il profilo clinico, ovvero la mancata visione della malattia usando la Tc o l'esame del midollo» spiega Ghia. «Oggi si va a un livello più profondo, con tecniche come l'amplificazione genica (Pcr) o la citometria a flusso per indagare il numero di cellule leucemiche residue nel sangue: con il riscontro di meno di 1 cellula di Llc ogni 10mila leucociti si parla di assenza di "malattia minima residua", che si è dimostrata associata a tempo di ricaduta più lungo ed è stata approvata quest'anno dall'Ema come endpoint intermedio nei nuovi studi clinici prospettici per l'approvazione dei farmaci. Con lo sviluppo in corso della 'next generation sequencing' si arriverà ad accertare con sicurezza la presenza di una cellula leucemica su 1 milione di leucociti normali». Tale profondità di risposta un tempo era raggiungibile solo con terapie complesse e adottabili solo su pazienti giovani, mentre ora è ottenibile con farmaci biologici come appunto venetoclax, anche in monoterapia, rileva Ghia, che conclude: «il risultato si raggiunge in una percentuale ancora più ampia di pazienti aggiungendo rituximab: il follow-up è ancora breve ma questa risposta apre alla possibilità futura di interrompere la terapia».

 DoctorNews; 28 ottobre 2016

 

 

IL CONVEGNO SCIENTIFICO

   "ATTUALITA' IN EMATOLOGIA"           

 A FERRARA si è concluso con GRANDE SUCCESSO

AIL FERRARA HA FINANZIATO IL " PREMIO GIAN LUIGI CASTOLDI

6 SONO GLI ASSEGNI CHE SONO STATI CONSEGNATI ALLE

VINCITRICI  TUTTE ...DONNE!

LA PARTECIPAZIONE DEI FIGLI DEL PROFESSOR CASTOLDI, PIERO ED ELISABETTA,

HA RICHIAMATO EMATOLOGI DI TUTTA ITALIA.

 

 

CON IL VOSTRO AIUTO! GRAZIE!

 

PIANO DI INVESTIMENTO 2016

Il Consiglio di amministrazione di AIL FERRARA ha deliberato di assegnare all’Ematologia Clinica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara i seguenti finanziamenti per il corrente anno:

  • N° 2 Assegno di ricerca universitari
  • Rinnovo biennale di un contratto per Tecnico universitario
  • Contributo per Progetto GIMEMA ERIC per la terapia della Leucemia linfatica cronica. Studio internazionale coinvolgente centri italiani, europei e americani, coordinato dal Prof. Antonio Cuneo
  • Contributo per potenziamento del Laboratorio di Diagnostica citogenetico-molecolare in Ematologia

per un impegno complessivo di € 142.500,00.

Sarà affrontato inoltre l’impegno dell’aiuto finanziario ai pazienti in difficoltà (affitti, mutui, rimborso medicinali, rette scolastiche, acquisto libri di testo ecc.), del servizio di Assistenza domiciliare e trasporto da casa al day hospital e viceversa gratuiti in tutta la Provincia.

Sarà rinnovato il Progetto Mediafriends con l’Oncoematologia pediatrica che ha avuto tanto successo negli anni scorsi, per il sostegno a bambini che a seguito dei lunghi periodi di degenza in una fase di remissione della malattia presentano difficoltà di reinserimento nella vita sociale e scolastica con l’aiuto di insegnanti, educatori, psicologi e fisioterapisti.

PROGETTI REALIZZATI :  TABELLA DECENNALE  2004 - 2014 per un TOTALE di

                                    € 1.222.363,00

Assegni ricerca, borse di studio, contratti Sostegno pazienti

Trasporto pazienti

servizio dal 2011

Assistenza domiciliare Apparecchiature scientifiche Oncoematologia Pediatrica
€ 554.064,00 € 170.302,00 € 5056,00 € 201.192,00 € 202.001,00 89.748,00

                                                

Eurocare 5: migliora la sopravvivenza per tumore.

Italia nella media europea

A 5 anni dalla diagnosi, la sopravvivenza per tumore, in Europa, aumenta costantemente. È uno dei dati più interessanti che emerge dal programma di ricerca Eurocare 5, coordinato dall'Istituto superiore di sanità e dalla Fondazione Irccs Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, presentato a Vienna in occasione dell'annuale appuntamento dell'European cancer congress. «Questo studio ci dice che la sopravvivenza dei tumori continua a migliorare» precisa Walter Ricciardi, presidente dell'Iss. "Anche in Italia sono stati compiuti passi davvero significativi. Tuttavia persistono diseguaglianze e criticità su cui è necessario intervenire per migliorare la performance dei sistemi sanitari. Diagnosi precoce, qualità e appropriatezza dei trattamenti sono sicuramente determinanti, ma anche la biologia dei tumori, l'intensità diagnostica, gli stili di vita e i fattori socio-economici influenzano la prognosi dei tumori. Questi dati ci dicono anche quanto sia importante rafforzare la rete epidemiologica per raccogliere informazioni su tutti questi fattori e tentare di ridurre le diseguaglianze nelle diverse aree europee e nelle diverse regioni italiane" ha commentato Ricciardi. Lo studio Eurocare-5, condotto in 30 Paesi, copre mediamente il 50% della popolazione europea: sono stati analizzati i dati di oltre 10 milioni di pazienti adulti diagnosticati per 40 diversi tipi di tumore nel periodo 1995-2007 e seguiti fino al 2008. Lo studio rivela che la percentuale di pazienti oncologici che sopravvivono 5 anni dopo la diagnosi, pur essendo migliorata rispetto alla fine degli anni novanta, è ancora molto variabile tra Paesi europei. Le differenze sono più accentuate per i tumori ematologici, per i quali ci sono stati importanti avanzamenti terapeutici nel corso degli anni 2000. In Italia la sopravvivenza per i tumori ematologici è in linea con il valore medio europeo in particolare per i linfomi di Hodgkin (82 per cento contro 81 per cento) e non Hodgkin (62 contro 60 per cento), per le leucemie mieloidi croniche (53 per cento) e acute (16 contro 17 per cento). La sopravvivenza dei pazienti italiani affetti da mieloma multiplo è invece significativamente più elevata della media (46 contro 39 per cento). Nel nostro Paese ci sono margini di miglioramento rispetto al Centro-Nord Europa, in particolare per i linfomi follicolari (72 contro 75%), linfoma diffuso a grandi cellule B (50 contro 60 per cento), leucemia/linfoma linfoblastico (38 contro 44%) e leucemia mieloide cronica (53 contro 58 per cento). Gli approfondimenti dello studio saranno pubblicati nel prossimo numero dell'European Journal of Cancer in 11 articoli scientifici che analizzano la sopravvivenza dei pazienti Europei per tutti i tumori solidi (testa-collo, apparato digerente, melanoma cutaneo, mammella e tumori dell'apparato riproduttivo maschile e femminile, apparato urinario, encefalo) e del sangue (leucemie e linfomi).

Doctornews – Doctor33; 26 settembre 2015

 

 

 

 

 

RICERCA EMATOLOGICA AIL

Venerdì 4 novembre 2011, alle 14,30, si è tenuto a Ferrara il convegno “Vivere con la leucemia mieloide cronica”, presso l’Aula Canani dell’Istituto di Anatomia, in Via Fossato di Mortara.

Hanno preso parte all’importante appuntamento Antonio Cuneo, Direttore dell’Istituto di Ematologia dell’Università di Ferrara, Francesco Cavazzini, Ricercatore presso lo stesso Istituto e Paola Fabris Mastellari, Presidente AIL di Ferrara.

La leucemia mieloide cronica è una forma tumorale del midollo osseo, centrale operativa delle cellule del sangue, che produce un elevatissimo numero di globuli bianchi immaturi. E’ dovuta a un’alterazione del DNA.

Questa forma di leucemia si può trattare efficacemente con medicinali “intelligenti” assunti quotidianamente a casa grazie ai quali la malattia può essere controllata efficacemente nel tempo”.

Per quei pochi pazienti che possono sviluppare resistenze al trattamento farmacologico a causa di mutazioni genetiche ignote in oltre la metà dei casi, gli specialisti della città estense possono contare ora su uno strumento di fondamentale importanza: un sequenziatore del genoma di terza generazione, donato all’Ematologia dall’AIL di Ferrara .

“La disponibilità di questo strumento consentirà ai ricercatori ferraresi di sequenziare migliaia di geni potenzialmente coinvolti nello sviluppo della resistenza e di indicare quindi la strada per lo sviluppo di nuovi farmaci attivi” afferma il prof. Antonio Cuneo

“Lo strumento molto duttile si presta a un gran numero di studi biologici e clinici ed in particolare oncologici "conclude Francesco Bernardi, Prorettore dell’Ateneo Ferrarese.

L’opera instancabile dei volontari e la generosità dei cittadini ferraresi hanno consentito all’AIL di Ferrara, che offre un sostegno concreto al malato, all'attività assistenziale e un'attenzione particolare alla ricerca, di affrontare questo consistente impegno economico.

Oggi le malattie oncologiche del sangue sono guaribili in un'altissima percentuale di casi. E quelle non ancora guaribili sono comunque controllabili a lunghissimo termine.

 

Il ruolo della ricerca e degli studi multicentrici.

AIL-Ferrara per la ricerca ematologica

AIL Ferrara sostiene il progetto “Ematologia Sperimentale”

Finalità del progetto

Sostenere le ricerche sperimentale che abbiano ricadute positive per la salute dei pazienti ematologici. L’intervento dell’AIL:

  • AIL Ferrara che destina ogni anno il 20-30% delle proprie risorse a specifiche ricerche innovative sulle leucemie, previa valutazione del merito di ogni progetto da parte del suo comitato scientifico
  • AIL Ferrara finanzia lo stipendio di un ricercatore specificamente dedicato al progetto.
  • AIL Ferrara finanzia l’acquisto di strumenti e di reagenti necessari per condurre gli esperimenti.

Nel lavoro dal titolo "MicroRNAs involvement in fludarabine refractory chronic lymphocytic leukemia”, pubblicato sull’autorevole rivista Molecular Cancer, accessibile in rete, i ricercatori dell’Ematologia di Ferrara hanno descritto i risultati di uno studio sulla sensibilità ad un farmaco, la fludarabina, di largo impiego nella leucemia linfatica cronica – la più frequente neoplasia del sangue.

Questa scoperta apre un nuovo capitolo grazie alle tecniche di indagine genica, che consentono di individuare il farmaco più adatto per curare ogni paziente. Lo studio dimostra che con un prelievo di sangue eseguito prima dell’inizio della chemioterapia è possibile ottenere tre preziose informazioni:

  1. riconoscere i pazienti che trarranno giovamento dal trattamento con fludarabina e quelli che invece avranno pochissime probabilità di ottenere una risposta soddisfacente;
  2. identificare geni “cattivi” responsabili della mancata risposta alla terapia;
  3. identificare farmaci in grado, per il momento solo in laboratorio, di superare la resistenza al farmaco bloccando la funzione dei geni “cattivi”.

E’ già in corso la prosecuzione dello studio, che verrà allargato a tutti i tipi di farmaci impiegati nella leucemia linfatica cronica, inclusi gli anticorpi monoclonali rituximab, alemtuzumab e ofatumumab.

Nel lavoro dal titolo “Circulating endothelial cells in patients with chronic lymphocytic leukemia: clinical-prognostic and biologic significance” pubblicato sulla prestigiosa rivista Cancer. 2010 Apr 15;116(8):1926-37 i ricercatori ferraresi hanno studiato l’angiogenesi, vale a dire la capacità delle cellule della leucemia linfatica cronica formare nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore.

E’ stato così dimostrato che esistono cellule circolanti, derivanti dai linfociti leucemici, che hanno assunto le caratteristiche delle cellule endoteliali, vale a dire delle cellule che normalmente rivestono la parete dei vasi sanguigni.

Nel contesto del tumore, si ritiene che queste cellule possano funzionare come “innesco” per la formazione di nuovi vasi sanguigni che consentono alla neoplasia di crescere più rapidamente. E’ naturale pensare che queste cellule possano essere il bersaglio di nuovi farmaci.

Lo studio è stato poi completato  con un’altra pubblicazione scientifica dal titolo “Angiopoietin-2 plasma dosage predicts time to first treatment and overall survival in chronic lymphocytic leukemia, comparsa sulla rivista Blood. 2010 Apr 9 “, che ha riunito gli sforzi di vari istituti italiani, fornendo la prova che tutto il processo dell’angiogenesi è attivo nella leucemia linfatica cronica e che questo stato di attivazione coinvolge, oltre alle succitate cellule, anche alcune proteine che oggi possono essere facilmente dosate con metodiche già disponibili in commercio.

I pazienti che hanno attivato questo processo di neoformazione di vasi sanguigni hanno una malattia attiva che richiede un trattamento più intenso. Questa scoperta è dunque utile per programmare una terapia personalizzata sulla base della attività della malattia in ogni singolo paziente.

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